有關蛋白多肽類藥物及其微囊化的研究進展

隨著近年來醫藥事業的發展，使大規模生產多肽、蛋白質類藥物成為可能。這類藥物的有效性和生物相容性，使其在預防與治療疾病上起著越來越重要的作用。與傳統的合成化學藥物相比較，多肽、蛋白質類藥物具有在體內作用明確、藥理作用強、毒副作用小等優點，且在近些年的研究中發現蛋白質主要以多肽的形式被吸收，因此許多研究者采用酶解工藝將大分子水解為小分子的多肽，提高了其消化吸收性的同時也制備了一些具有生理活性的小分子多肽。但是，大多數蛋白多肽類藥物容易被生物酶降解，而且生物穩定性差，口服給藥的生物利用低，使其應用受到限制，影響了這類藥物的治療潛力和臨床應用。蛋白多肽類藥物主要有凍干粉針及溶液型注射劑兩種劑型，該類藥物具有半衰期短，需要長時間給藥的缺點。經研究表明微囊法可以改善這一缺點，使其給藥途徑多樣化，可以口服給藥、注射給藥、鼻腔給藥、肺部給藥等。近些年來，微囊法已被廣泛地應用于蛋白多肽類藥物制劑的生產中，并獲得了較好的應用成果，使其藥物開發前景更加廣闊。

1 對蛋白多肽類藥物的認識首先對蛋白多肽類藥物進行微囊制劑，應了解蛋白多肽類藥物的概念及特點。

1.1 蛋白多肽類藥物的概念 蛋白多肽類藥物為生物大分子藥物，其具有影響和調節機體生理、生化及病理過程的功能。其主要采用現代生物技術，利用某些動、植物及微生物生產，或者運用 DNA 重組技術和單克隆抗體技術進行生產。此類藥物對維持機體的正常功能有重要作用。多肽是由氨基酸經肽鍵連接所形成的一類化合物，且大分子蛋白質水解也能生成多肽。

1.2 蛋白多肽類藥物分類

1)蛋白多肽類藥物;2)氨基酸及其衍生物類藥物;3)酶和輔酶類藥物;4)核酸及其降解物、衍生物類藥物;5)糖、脂類藥物;6)細胞生長因子;7)生物制品類藥物，以上這些均屬于蛋白質、多肽類藥物。

1.3 蛋白多肽類藥物的特點 1)結構特點：蛋白多肽類藥物是以天然氨基酸為基本結構單元的生物大分子。2)理化特點：此類藥物蛋白質可以看成高分子量的多肽，它的分子量在幾千到幾十萬之間，分子半徑在1nm～100nm之間，不能透過半透膜。它也是一種兩性電解質，具有親水性質，還具有紫外吸收和旋光性等物理性質。3)生理特點：蛋白多肽類藥物在體內主要依靠蛋白多肽酶進行代謝。此類藥物具有性質不穩定，會在體內外環境中受到多種復雜的化學降解以及物理變化的影響而失活，分子量大透膜能力差，非注射給藥途徑的生物利用度低等缺點。但可以利用化學修飾、加入吸收促進劑、應用微粒和納米給藥系統、口服結腸定位給藥系統等方法來提高多肽的生物膜透過性及抗蛋白酶降解的能力。據研究表明，蛋白多肽類藥物具有藥理活性高、特異性高、可溶性強、療效穩定、用量少、毒副作用小等優點。

2 蛋白多肽類藥物微囊化研究

2.1 微囊的概念 微囊是指采用天然或者合成的高分子材料將固體或液體藥物包封形成微小囊狀的粒子。直徑一般為1m～5 000m。微囊具有改善口感、延長藥物的作用時間、增加藥物的穩定性、減少胃刺激性、固化液態藥物以防藥物損失、便于存用、易制成緩控釋制劑、靶向制劑和提高生物利用度等特點。將藥物微囊化后，可根據不同需要制成不同劑型。

2.2 微囊的研究現狀 由于微囊給藥系統在藥物傳遞、靶向、緩釋、控釋及提高藥物生物利用度等方面具有的優異性質。所以，微囊技術作為一種高新科技手段，在近些年來不斷地成熟，在醫藥、食品等領域得到了廣泛的應用。隨著醫學的發展，研究人員已經把很多藥物進行了微囊化，成功研制出許多微囊制劑，一些產品已經在臨床上取得了良好的效果。

2.3 蛋白多肽類藥物微囊制劑的特點 目前，蛋白多肽類藥物微囊主要給藥途徑可以分為二種：一種是普通注射給藥，包括混懸劑、溶液劑和無菌粉末;另一種是口服給藥，即緩釋、控釋微囊制劑和植入劑。因為蛋白質多肽類藥物穩定性差，某些純化后的藥物使用普通注射劑型，其活性只能保持幾天或幾個小時，若需長期給藥則應使用緩釋、控釋微囊制劑。而緩釋、控釋微囊制劑除可延長生物活性外，還具有以下幾個優點：1)提高藥物穩定性。適合此類藥物微囊制劑的囊材，應具有能將藥物與外界環境分隔開來，使藥物的穩定性提高，延長藥物有效期的作用特點。王侃等發現囊材應具有生物相容性和生物可降解性的特征，并且降解后的酸性較低，如海藻酸鈉、聚乙二醇、殼聚糖、絲素等。周紹兵等[10]通過將PCL與PEG共聚制備了一組具有兩親性的材料，并采用溶劑抽出法將人血清蛋白成功地包裹于該材料微囊中。2)防止藥物在體內酶的作用下而失活。3)可以掩蓋藥物的不良氣味等。

2.4 蛋白多肽類藥物微囊制劑制備方法 蛋白多肽類藥物微囊制劑的制備方法多種多樣，如復乳法-液中干燥法、超臨界流體法、相分離法、噴霧干燥法、低溫噴霧提取法等。噴霧干燥法、相分離法和低溫噴霧提取法為目前較為常用的方法。

1)液中干燥法。液中干燥法微囊的粒徑主要由溶劑蒸發前所形成乳滴的粒徑決定，也可通過控制溫度、攪拌速率、分散劑的種類和用量等因素來改變粒徑。本法所得微囊粒徑在50nm～210nm之間。2)噴霧干燥法。此法為物理機械制備法，原理就是利用該類設備，將固態或液態的藥物在氣相中進行微囊化。本法是將芯材散于熔融狀態下的囊材中，再噴射冷氣流，使其凝聚而成囊。本法所得微囊粒徑在8nm～100nm 之間。3)相分離法。包括單凝聚法和復凝聚法等[11]。①單凝聚法。單凝聚法是指在囊材溶液中加入凝聚劑使高分子囊材的溶解度下降，凝聚成囊的方法。②復凝聚法。此法是指用兩種帶相反電荷的囊材物質將芯材包埋在其中后，通過改變外界環境體系的pH 值、溫度或水溶液濃度等條件，使兩種囊材相互作用形成一種復合物，通過降低其溶解度，使其凝聚析出制成微膠囊。4)低溫噴霧提取法。此法亦為物理機械制備法，其原理分為分散、乳濁液(混懸液)超聲霧化、深凍條件下介質萃取成囊、固液分離4個步驟。即將蛋白質和聚合物的溶液超聲分散后，經超聲霧化噴至氮氣保護下冷至-80℃乙醇中萃取，微球析出，經真空過濾，干燥的成品。有學者將此法與復乳法-液中干燥法進行比較，其結果表明前者具有藥物包封率高、突釋效應低等優點。

2.5 蛋白多肽類藥物微囊制劑的近期研究進展 章佳佳等對多肽類藥物在體內的代謝和安全評價做了研究。代菲等分別對蛋白多肽類藥物的不良反應報告信號和藥物的長效性進行了探討研究。2014年，白海嬌等對多肽微囊制劑的釋放度進行了研究，得出粒徑及粒徑分布、包封率等參數會影響釋放速率，進而影響生物利用度的結論。林文貞等對不同比例的聚乙二醇和聚已內酯對牛血清蛋白(BSA)載藥微囊粒徑、包封率及表面形態的影響進行了研究。張均金采用復凝聚法制備出5-FU-絲素蛋白-殼聚糖微囊，驗證其具有較好的緩釋效果，并發現復凝聚法所制備的微囊比單凝聚法制備的不含絲素蛋白的微囊緩釋效果更加顯著。程波等利用復乳-溶劑揮發法制備出了促卵泡激素和干細胞因子緩釋微球并對其體內外釋放率進行了研究。

目前，蛋白多肽類藥物以及其微囊化技術的研究已取得了一定進展，且微囊化技術能夠克服蛋白多肽類藥物的容易被生物酶降解，生物穩定性差生物利用度低的缺點，因此微囊化為此類藥物工業化生產開創了新的局面。且微囊制劑將成為21世紀蛋白多肽類藥物所采用的主流劑型。

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