抗結(jié)核藥物的研究進(jìn)展

關(guān)鍵詞：結(jié)核病；化學(xué)治療；藥物

　　抗結(jié)核藥物是結(jié)核病化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱化療）的基礎(chǔ)，而結(jié)核病的化學(xué)治療是人類(lèi)控制結(jié)核病的主要手段。結(jié)核病化療的出現(xiàn)使結(jié)核病的控制有了劃時(shí)代的改變，全球結(jié)核病疫情由此得以迅速下降。最早出現(xiàn)的有效抗結(jié)核藥物當(dāng)數(shù)鏈霉素（SM）。它發(fā)現(xiàn)于20世紀(jì)40年代，當(dāng)時(shí)單用SM治療肺結(jié)核2～3個(gè)月后就可使臨床癥狀和X線影像得以改善，并可暫獲痰菌陰轉(zhuǎn)。對(duì)氨水楊酸（PAS）被應(yīng)用于臨床后發(fā)現(xiàn)，SM加PAS的治療效果優(yōu)于單一用藥，而且可以防止結(jié)核分支桿菌產(chǎn)生耐藥性［1］。發(fā)明異煙肼（INH）后，有人單用INH和聯(lián)用INH+PAS或SM進(jìn)行對(duì)比治療試驗(yàn)，再一次證明了聯(lián)合用藥的優(yōu)勢(shì)［2］。于是在此基礎(chǔ)上產(chǎn)生了著名的結(jié)核病“標(biāo)準(zhǔn)”化療方案，即SM+INH+PAS，療程18個(gè)月～2年，并可根據(jù)藥源和患者的耐受性將PAS替換為乙胺丁醇（EMB）或氨硫脲（TB1），俗稱“老三化”［3］。70年代隨著利福平（RFP）在臨床上的應(yīng)用以及對(duì)吡嗪酰胺（PZA）的重新認(rèn)識(shí)，在經(jīng)過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)后，短程化療成為結(jié)核病治療的最大熱點(diǎn)，并取得了令人矚目的成就［4，5］。當(dāng)人類(lèi)邁入2000年的今天，抗結(jié)核藥物的研究已經(jīng)獲得了更進(jìn)一步的發(fā)展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹諾酮這兩大類(lèi)藥物，尤以后者更為突出。

　　一、利福霉素類(lèi)

　　在結(jié)核病的化療史上，利福霉素類(lèi)藥物的研究一直十分活躍。隨著RFP的發(fā)現(xiàn)，世界各國(guó)出現(xiàn)了研制本類(lèi)新衍生物的浪潮，相繼產(chǎn)生了數(shù)個(gè)具有抗結(jié)核活性的利福霉素衍生物，但殺菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素類(lèi)藥物中最經(jīng)典的抗結(jié)核藥物。

　　1.利福布丁（rifabutin，RFB，RBU）：RBU對(duì)RFP敏感菌的最低抑菌濃度(MIC)是低的（<0.06 μg/ml），而對(duì)RFP耐藥菌株的MIC明顯增高（0.25～16.0 μg/ml）。此結(jié)果顯示RFP與RBU存在交叉耐藥；這么寬的MIC范圍，又提示RFP耐藥菌株對(duì)RBU有不同程度的敏感性，敏感比例高達(dá)31%。在MIC<0.5 μg/ml的結(jié)核分支桿菌株，或許可把RBU考慮為中度敏感［6］。RBU的親脂性、透過(guò)細(xì)胞壁和干擾DNA生物合成的能力高于RFP，使之能夠集中分布在巨噬細(xì)胞內(nèi)而具有較強(qiáng)的活性。

　　RBU也有其不足之處。如RBU的早期殺菌作用不如RFP［7］，可能與其血漿濃度低有關(guān)。有研究結(jié)果表明，RBU口服劑量300 mg 4 h后的峰值濃度僅為0.49 μg/ml，比同劑量RFP的峰值約低10倍。究其原因，可能與RBU的口服生物利用度和血清蛋白結(jié)合率均低有關(guān)，前者只有12%～20%，后者僅為RFP的25%。

　　臨床上已將RBU試用于不同類(lèi)型的結(jié)核病人。香港胸腔協(xié)會(huì)的研究結(jié)果表明，在治療同時(shí)耐INH、SM和RFP的結(jié)核病患者中，RBU和RFP的效果幾乎相等［8］。但已有研究表明，RBU對(duì)鳥(niǎo)分支桿菌復(fù)合群有明顯的作用。

　　2.苯并惡嗪利福霉素-1648（KRM-1648）：苯并惡嗪利福霉素-1648屬于3-羥-5-4-烷基哌嗪，為苯并惡嗪利福霉素5種衍化物之一。本品比RFP的MIC強(qiáng)16～32倍。小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)核病治療結(jié)果顯示：?jiǎn)蝿㎏RM-1648&

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