血紅蛋白的生物學特性

摘 要 有研究表明,血紅蛋白不僅具有運輸氧和二氧化碳的功能,而且還具有儲存能量、維持血液滲透壓和血壓、調節血漿酸堿平衡、抗菌、類氧化酶和過氧化酶活性的作用,屬于多功能蛋白。血紅蛋白已成為研究蛋白質多重生物學功能的理想模式分子。

    關鍵詞 血紅蛋白 生物學功能

    中圖分類號:Q74文獻標識碼:A

    動物在呼吸時,氧氣和二氧化碳都要由血液內的特殊運載蛋白來運輸。這類參與動物呼吸作用的蛋白質家族統稱為呼吸蛋白。Hb是呼吸蛋白家族的成員之一。Hb的主要功能是運輸氧和二氧化碳,近年的研究表明,Hb還具有儲存能量、維持血液滲透壓和血壓、調節血漿酸堿平衡、抗菌、類氧化酶和過氧化酶活性的作用,屬于多功能蛋白。Hb已成為研究蛋白質多重生物學功能的理想模式分子。

    1 Hb的結構特點

    血紅蛋白(hemoglobin,Hb)是生物體內負責運載氧的蛋白質,也是紅細胞中唯一一種非膜蛋白。Hb由四個亞基構成,每個亞基由一條肽鏈和一個血紅素分子構成,肽鏈在生理條件下盤繞折疊成球形結構稱之為珠蛋白,珠蛋白把血紅素分子抱在里面。血紅素是一個具有卟啉結構的小分子,在卟啉分子中心,由卟啉中四個吡咯環上的氮原子與一個Fe2 配位結合,珠蛋白肽鏈中第8位的組氨酸殘基中的吲哚側鏈上的氮原子從卟啉分子平面的上方與Fe2 配位結合,Fe2 居于環中,Fe2 的6個配位鍵中有4個與吡咯環的N配位結合,1個與近端的HisF8結合,第6個用來結合O2等外源性配體,未結合配體時該配位鍵是空的,故生理狀態下Hb的血紅素-鐵是“五配位”形式。當Hb不結合氧分子時,就有一個水分子從卟啉環下方與Fe2配位結合,4個珠蛋白亞基之間的相互作用力很強,因此沒結合氧的血液呈淡藍色。當Hb與氧結合時,則一個氧分子就頂替了水分子的位置形成氧合血紅蛋白(HbO2),使血液呈鮮紅色。每個珠蛋白結合1個血紅素,其Fe2 可逆地結合1個氧分子。

    因Hb所含亞基不同可將其分為不同的亞型,人體發育的不同階段,紅細胞內所含的血紅蛋白亞型也不同。正常人出生后有血紅蛋白A( 2 2)、血紅蛋白A2( 2 2)、胎兒血紅蛋白( 2 2)三種類型。

    2 血紅蛋白基因的表達及進化

    血紅蛋白基因屬于奢侈基因,是指導合成組織特異性蛋白的基因。Hb的不同肽鏈是由不同的遺傳基因控制的。每個珠蛋白分子有二對肽鏈,一對是 鏈由141個氨基酸殘基構成,含較多組氨酸,其中 87位(即F8)的組氨酸與血紅素鐵結合,另一對是非 鏈,有 、 、 、 及 5種。 鏈含146個氨基酸殘基、 93位的半胱氨酸易被氧化產生混合二硫化物及其它硫醚類質,可降低Hb穩定性。 鏈由146個氨基酸殘基組成,僅有10個氨基酸與 鏈不同。 鏈雖由146個氨基酸組成,但與 鏈有39個氨基酸不同,且含有4個異亮氨酸,為 、 與 鏈所缺。

    人類編碼 珠蛋白的基因位于第16號染色體短臂(16p13.3),每條染色體上有2個 基因 1和 2; 珠蛋白基因位于第11號染色體短臂1區2帶(11p1.2)。 和 珠蛋白基因位于第11染色體的11p13和11pter中間, 、 、 呈連鎖關系。

    現在普遍認為原始血紅蛋白基因與藻藍素基因共同起源于同一始祖血蛋白基因,通過內含子的插入、滑鏈錯配和缺失等不同機制逐漸演化出更多的血紅蛋白基因。植物、動物共同的血紅蛋白基因繼續分別進化為植物血紅蛋白基因和動物血紅蛋白基因。動物血紅蛋白基因有些丟失中心內含子進化為節肢動物血紅蛋白基因,某些節肢動物的'血紅蛋白基因通過編碼區的改變和調控區的變化繼續進化成脊椎動物的、等球蛋白基因。①

    3 血紅蛋白的生物學功能

    Hb除具有運輸O2和CO2的功能外,還具有運輸硫化物、調節血漿酸堿平衡、維持血漿滲透壓和血壓、抗菌免疫等多種生物學功能,是目前研究最多的呼吸蛋白分子。

    3.1 Hb的載氧功能

    Hb 的載氧功能與其亞基結構的2種狀態有關。在含氧豐富的肺中,亞基結構呈松弛狀態(R 狀態),O2極易與血紅素結合成HbO2,HbO2將氧運載至需氧組織;在缺氧組織中,亞基處于緊張狀態(T狀態),血紅素不能與氧結合,HbO2快速解離, 將O2釋放。②Hb與O2結合的過程是一個非常神奇的過程。首先一個O2與Hb的一個亞基結合,與O2結合之后的珠蛋白結構發生變化,引起整個Hb結構的變化,這種變化使第二個O2更容易與Hb的另一個亞基結合,以此類推直到構成Hb的四個亞基分別與四個O2結合。而在組織內釋放氧的過程也是這樣,一個O2的離去會刺激另一個O2的離去,直到完全釋放所有的O2,這種現象稱為協同效應。血紅素分子結構由于協同效應,Hb與O2的結合曲線呈S形,在特定范圍內隨著環境中氧含量的變化,其結合率有一個劇烈變化的過程,生物體內組織中的氧濃度和肺組織中的氧濃度恰好位于這一突變的兩側,因而在肺組織,Hb可以充分地與O2結合,在體內其它組織處則可以充分地釋放所攜帶的O2。當環境中的氧含量過高或過低的時,氧結合曲線卻非常平緩,Hb與O2的結合率沒有顯著變化,因此健康人即使呼吸純氧,血液運載氧的能力也不會有顯著的提高,從這個角度講,對健康人而言吸氧所產生心理暗示要遠遠大于其生理作用。

    3.2 Hb的維持血壓功能

    研究發現,Hb在通過血液運輸氧的同時,可以釋放自身產生的NO來補充因代謝而失去的NO。NO 能擴張毛細血管,控制毛細血管內的血流量,起到穩定血壓的作用。Hb所釋放的NO具有一股“沖刺力”的作用,能夠幫助O2到達人體的各種組織,并且這種NO又能幫助Hb清除CO2等廢物。

    3.3 Hb的抗菌免疫功能

    法國學者Nedjar-Arroume等利用純化的Hb片段研究發現,Hb片段對大腸桿菌、腸炎沙門氏菌、藤黃微球菌A270和無毒李斯特菌具有明顯的抑菌活性 。新加坡學者Jiang 等 研究發現Hb能有效抗金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌等細菌,具有殺滅致病細菌的作用。周新娥③等在大鼠體內的試驗證明,人Hb及其片段具有體外抑制細菌的作用, 而且Hb在大鼠體內能減輕大腸桿菌感染炎癥的程度。免疫學認為,當人體受到細菌入侵時,首先啟動細胞免疫,即在識別異己的基礎上,調動免疫細胞殺死入侵細菌。細胞免疫反應涉及多個步驟,需要很長時間才能完成。近年研究發現,當人體與入侵微生物作戰時,紅細胞內的Hb會釋放出活性氧,活性氧能迅速殺死入侵的致病微生物。并且,病原體越厲害, Hb產生的活性氧就越多。雖然Hb自動氧化率很低, 但是產生活性氧的能力很強,這可能與超氧化物岐化酶的活性有關。Kawano 等研究發現當 Hb 自動氧化成高鐵血紅蛋白時,具有一種類過氧化物酶的活性,能催化產生超氧陰離子,進而產生有毒的衍生物,如羥基自由基等起到滅菌的作用。Decker 等認為,動物機體可任意利用入侵微生物的毒力因子,使自身的Hb自動氧化而獲得強力的制造活性氧的能力, 產生大量的活性氧介導抗菌功能, 有效地殺滅入侵微生物。并認為這一直接抗菌機制的存在可能已超過了50億年并不斷地被強化。活性氧對抑制能產生胞外蛋白酶等毒力因子的有毒細菌十分有效,即便某些病原菌對抗生素產生了抗藥性,但仍有可能被Hb產生的活性氧所殺死。Hb抑菌功能的發現對臨床治療已產生抗生素抗藥性的病原菌尤為重要。Hb已被學術界認為是動物體內的一種重要的免疫分子。④

    3.4 Hb能維持血漿滲透壓穩定

    Hb能維持血漿酸堿平衡和滲透壓穩定,具有波爾效應。Hb分布于血漿和血細胞內,在血細胞內的Hb分子量較小,一般在2萬至12萬,而血漿中的Hb分子量較大,從40萬至幾百萬。溶解血漿中的Hb大分子實際上是由Hb分子聚集而成的,血漿中溶解的大分子數目增加使血漿膠體滲透壓增加,而膠體滲透壓增加會影響組織液的生成及腎臟的濾過作用等,起調節血漿滲透壓的作用。⑤

    4 結語和展望

    Hb等呼吸蛋白的主要功能是運載O2,但基因結構的變異導致Hb等呼吸蛋白的結構多變并衍生出更多的功能,成為多功能蛋白。隨著Hb等呼吸蛋白的抗菌免疫能力以及類氧化酶、過氧化酶活性等多種功能的不斷發現,越來越引起研究者的興趣。今后,對Hb的研究將著重探索其新功能及作用機理,尤其是在非特異性免疫反應中所發揮的作用。對Hb 的深入研究,將有助于拓展人們對Hb所肩負的多重生物學功能的認知,也可為人們開發抗菌、抗病毒藥物提供新的思路。

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