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信號通路與腫瘤細胞凋亡關系的研究進展
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"4$%&’()信號通路與腫瘤細胞凋亡關系的研究進展
黃秀蘭
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綜!述!
"崔國輝
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綜述#周克元
)
審校
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AB&@CD*8%E-,F"G"HB"C84%A8*I"JAKB$7%L8-,I
)P廣東醫(yī)學院
生物化學與分子生物學研究所"廣東湛江,*+H*#
*P廣東醫(yī)學院
附屬醫(yī)院兒科研究室"廣東湛江,*+HHM
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通訊作者%周克元
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基金項目%國家自然科學基金%37P#H-0I0+)&
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%37P#H-0I0+M&收稿日期%IHH0%H+%M0修回日期%IHH0%H0%HI
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#摘
要$
!"#$%&’(信號通路作為細胞內重要信號轉導通路之一"通過影響下
游多種效應分子的活化狀態(tài)"在細胞內發(fā)揮著抑制凋亡!促進增殖的關鍵作用"它與人類多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關$本文綜述了!"#$%&’(信號通路的組成與功能!調節(jié)以及其抗腫瘤細胞凋亡作用機理等方面的研究進展"并就其抗細胞凋亡作用在腫瘤治療中的應用作了評述"期待為以!"#$%&’(信號通路中關鍵分子為靶點的腫瘤治療研究提供參考$
關鍵詞%!"#$%&’(+信號轉導+細胞凋亡+腫瘤+靶向治療中圖分類號%K0#L#
文獻標識碼%&
文章編號%MHHHJ+-0N(IGG4)G#OH##)JH-
細胞凋亡是機體細胞在正常生理靶點的腫瘤治療研究正在深入&4’$
或病理狀態(tài)下發(fā)生的一種自發(fā)的!程序化的死亡過程"它的發(fā)生受到機體!"#$%&’()信號通路的組成與
的嚴密調控#目前認為"細胞內的基因功能
直接控制著細胞凋亡的發(fā)生和發(fā)展"#%磷酸肌醇激酶(56785679:789(9;
而細胞外部因素通過信號轉導影響這#%’9:=8
些細胞內基因的表達或其表達產物的因"
是肌醇與磷脂酰肌醇
活化"從而間接地調控細胞凋亡$細胞(567856=(9;>?9:789(7?"!")的重要激酶"凋亡異常與多種疾病的發(fā)生發(fā)展有著正常情況下"由其活化而產生的類脂直接的聯系"包括腫瘤%病毒性疾病及產物有#"+%二磷酸磷脂酰肌醇&!"(#"
多種退行性病變$研究表明"組成性活+)!*’%#",%二磷酸磷脂酰肌醇&!"(#"化的!"#$%&’(信號通路在廣泛的人類,)!*’和#"+",%三磷酸磷脂酰肌醇&!"
腫瘤譜中失調"如卵巢癌&)’"乳腺癌&)’"(#"+",)!#’#!"(#"+",)!#作為細胞惡性膠質瘤&*’"子宮內膜癌’"成神經內的第二信使"是&’((又名蛋白激酶
管細胞瘤&+’"鼻咽癌&,’"骨髓增生異常@"!$@)轉位于胞膜并被活化所必需
綜合征&-’等$其主要是由于!"$#.&基的#!"#$與&’(組成的!"#$%&’(信號因編碼的!"#$擴增和/或其他多種因通路在細胞的增殖和存活中起著重要素導致的&’(的過度活化&0’"或者是該的作用&A’#
通路某些調控成分如!123的突變所!"#$是一種可使肌醇環(huán)第三位羥
導致的功能缺失&+’$目前"以!"#$%&’(基磷酸化的磷脂酰肌醇激酶#已發(fā)現信號通路中組成性活化的關鍵分子為
三種!"#$同工酶"其中研究最廣泛的
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!!"
黃秀蘭!等!"#$%&’()信號通路與腫瘤細胞凋亡關系的研究進展
是能被細胞表面受體所激活的!型
"*$%!它是由一個催化亞基和一個調
節(jié)亞基組成的異源二聚體"哺乳動物細胞中!型"*$%的催化亞基又分為
!’和!+兩個亞型!它們分別從酪
氨酸激酶連接受體和,蛋白連接受體傳遞信號"!’型"*$%是由催化亞單位-../和調節(jié)亞單位-01所組成的異二聚體蛋白!具有磷脂酰肌醇激酶和絲氨酸&蘇氨酸蛋白激酶的雙重活性""*$%通過兩種方式激活!一種是與具有磷酸化酪氨酸殘基的生長因子受體或連接蛋白相互作用!引起二聚體構象改變而被激活#另一種是通過234和-../直接結合導致"*$%的活化$5%""*$%激活的結果是在質膜上產生第二信使"*"$!"*"$與細胞內含有"6結構域的信號蛋白’()和"7%.&-894-89:;94:):
(:;34=&.’結合!’()轉位于細胞膜并
獲得催化活性!催化自身的>=?@AB和
C8?B1D磷酸化!"7%@能催化’()蛋
白的C8?$D0磷酸化!’()還可能通過
"7%A&如整合素連接激酶*E%’對其>=?BF$的磷酸化導致’()的完全活
化$@D!@@%"
’()是分子量約為1F(G的絲H蘇
氨酸蛋白激酶!哺乳動物中的’()是病毒原癌基因I&’()的同源物"’()家族的成員有’()@(’()A(’()$三個亞型!又分別稱為"%+"("%+#("%+$">3J=等$@A%利用亞型特異的反義寡核苷酸探針策略對’()及其三個亞型的功能進行研究!發(fā)現三個’()亞型均參與下游底物的活化!其中以’()A的作用為主"
’()的三個亞型在氨基酸序列上有0DK以上的同源性!而且它們在結構方
面很相似!均有三個不同的功能區(qū)域的共同結構特征"一是氨基末端的"6區(qū)域!包括約.//個氨基酸序列和類似于其他信號分子的L磷酸肌醇結合區(qū)域!它能調節(jié)蛋白質&蛋白質和蛋白質&脂質的相互作用#二是重要的激酶區(qū)位于’()分子的中央區(qū)!與"%’(
"%M有高度的相似性!該區(qū)域的$/0
位點還包含有’()部分活化所必需的蘇氨酸#三是羧基末端的調節(jié)區(qū)!約有
B/個氨基酸系列!其中包含有疏水基
序N&O&O&NHP&>HC&PHN&O是任意氨基
酸’!是蛋白激酶的一個特征!該區(qū)域中絲H蘇氨酸殘基的磷酸化是’()完全活化所必需的""*L%激活的’()可以通過磷酸化作用激活或抑制其下游靶蛋白+3
RCS2("3?&T("U.等!而介導胰島素(
多種生長因子等誘發(fā)的細胞生長!經多種途徑促進細胞存活!是重要的抗凋亡調節(jié)因子$..%"
!"#$%&’()信號通路的調節(jié)
"*$%&’()信號通路是受多因素調
節(jié)的!其負反饋主要由類脂磷酸酶
"CVQ&-894-83)34=3;6*"U
&>6U&X9;)3:;:;W
:;94:)9J1&-894-83)34=’
調節(jié)的!它們分別從"*"L的LY和1Y去除磷酸而將其轉變成"*&B!1’"U和
"*&$!B’"U而降解!從而阻斷’()及
其下游效應分子的有效活化$.$%"因此!提高磷酸酶"CVQ或>6*"U的活性能夠消除"*$%&’()信號通路的抗細胞凋亡作用"此外!"*$%&’()信號通路的抗細胞凋亡作用還受到其他一些細胞特異的酶或蛋白的影響"最近
Z3;W等$.B%研究證明!在"M.U細胞中
存在一種神經內分泌相關的磷酸酶&QV’"’!它能夠抑制"*L%調節(jié)亞基
"01的磷酸化!負調節(jié)"*L%&’()信號
通路!但其具體機制尚需進一步研究"
[3:?3等的研究已表明’()能被一種M末端調節(jié)蛋白&MC["’所滅活!MC["能結合’()并通過抑制’()的
磷酸化而阻斷下游信號的傳遞!
MC["的過表達能夠逆轉I&’()轉
化細胞的表型$.1!.\%"蛋白磷酸酶U’&""U’’能夠使’()的>=?BFL位點去磷酸化而使其失活!但人乳頭瘤病毒癌蛋白&VF’和熱休克蛋白5/&6>"5/’能夠與’()結合!阻止’()被""U’磷酸酶的去磷酸化!具有保護’()的作用$.0!.5%"脂肪酸合酶&N34’在人類的大部分腫瘤細胞中高表達$U/%"Z3;W等$U.%研究發(fā)現在人卵巢癌細胞中!"*L%&’()信號通路中’()的活化能調節(jié)N34的表達!而N34又能正反饋調節(jié)"*L%&’()信號通路"當用N34的抑制劑MF1抑制N’>的活性時!能下調’()的活化!促進癌細
胞的凋亡"但具體的機制尚不清楚"
$"*$%&’()信號通路與細胞凋亡
$+,
"*-%&’()信號通路抗細胞凋亡
的機理
近年來研究表明!"*L%&’()能經多種途徑抑制細胞凋亡!促進細胞存活""*L%&’()信號通路抗細胞凋亡的機制主要有)&直接調節(jié)作用"哺乳動物細胞的細胞凋亡是多級聯反應的過程"+’7是+XJ&U家族成員之一!可與+XJ&U或+XJ&]J形成復合體而表現促凋
亡活性"+’7的功能受它的>=?J.U和
>=?.L\位點磷酸化所調節(jié)"+’7一旦
磷酸化!磷酸化的+’7能與伴侶蛋白&M83-=?9;=’.B&L&L蛋白結合!從而阻斷+’7與+XJ&UH或+XJ&]J形成二聚體!使+’7不能發(fā)揮促細胞凋亡作用"
’()是強有力的+’7激酶!活化的’()
可以使+’7的>=?.L\位點磷酸化!有效阻斷+’7誘導的細胞凋亡"當用特異的"*L%抑制劑^9?)R3;;:;和
E第一文庫網PU5T//U處理后!’()引起的+’7磷
酸化受阻$..%"’()也能磷酸化+XJ&U家族成員+’O的>=?.0T位點!負調控促凋亡功能$UU%"促凋亡相關因子如半胱天冬酶X34-34=&5是細胞凋亡的啟動者和效應者"活化的’()可以使X34-34=&
5>=?.5\位點磷酸化而失活!抑制其
促凋亡作用$..%""3?&T是一種促凋亡蛋白!,94^3R:等$UL%研究表明!’()能結合并磷酸化"3?&T!從而滅活"3?&T的促凋亡作用"通過"*L%抑制劑"CVQ(
EPU5T//U或7Q&’().等直接或間接抑
制’()的活性!能夠解除’()對"3?&T促凋亡作用的抑制!增加腫瘤細胞的凋亡!而且研究還表明!這種凋亡是
"3?&T依賴性的"’通過直接或間接影
響轉錄因子家族&N9?(8=3
N%62E.HN9]SL和’NOHN9]ST’均能
被’()直接磷酸化!磷酸化后的
N9?(8=3
錄功能!負調節(jié)凋亡促進信號!促進細胞存活"N9?(8=3
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黃秀蘭!等Z@1AB.9:;信號通路與腫瘤細胞凋亡關系的研究進展
!!!
!"#$%&’(家族轉錄因子能降低)*+,的
表達!從而減少細胞凋亡"在腫瘤細胞中!-!.!/的典型功能是抗凋亡!從而賦予腫瘤細胞存活的優(yōu)勢"0).!/的活性依賴于1!/激酶#233$復合體的磷酸化和2!/的失調%4*5("&等&78’研究證明9:;能夠直接或間接調節(jié)133的活性!導致0).!/的核轉位(活化和0).!/依賴的促進存活基因的轉錄%9:;使0).!/磷酸化后!激活它的轉錄功能!使促進細胞存活的/.?>表達增強!從而促進細胞存活!當用特異的@1AB抑制劑
C"#;6*55D5和,E7FGHH7處理后!0).!/的活化受到抑制%另外!9:;同時還
能使0).!/的抑制酶1!/*磷酸化!使
0).!/進入核內!調節(jié)抗凋亡基因的
轉錄&7I’%@8A是一個重要的介導J09損傷引起的細胞凋亡的蛋白!其水平和功能能夠被KJK7泛素連接酶抑制%KJK7是@8A的一種負性調節(jié)蛋白!能夠結合@8A蛋白!使@8A的轉錄調節(jié)功能失活%9:;能結合KJK7并磷酸化其L=II和L=MI位點!誘導核輸入或上調泛素連接酶的活性!進而促進@8A的失活或降解!阻斷@8A介導的促凋亡轉錄反應&7N!7M’%E9@是轉錄輔激活因子!它能夠與核磷蛋白@NA相互作用!并增強由于J09損傷介導的@NA依賴型凋亡!用特異的LDO09沉默E9@基因!能夠延緩或減少@NA介導的凋亡&7F’%E9@是近年來才被證明的9:;的底物!9:;能夠磷酸化E9@的L=7N位點!磷酸化的E9@是@NA轉錄活性介導的凋亡抑制因子&AH’%"通過調節(jié)細胞周期影響細胞增殖%哺乳類動物雷帕霉素#;P&6*66*>D*5
;*#Q"R#*S*6T
的一個重要作用靶點!能夠被9:;磷酸化激活!通過調控核糖體激酶SNH+I:##DW"+"6*>LI.:D5*+&!OLB$和GX./@.=兩條不同的下游通路!分別控制特定亞組分6O-9的翻譯!進而調節(jié)蛋白質的合成!影響細胞的增殖%研究表明!6UVO的活性能夠被@1AB的抑制劑C"#;6*55D5和,E7FGHH7所抑制!抑制6UVO能夠阻斷其下游的SNH+I:與
GX./@.=的信號通路!阻滯細胞周期在Y=期!導致細胞生長停滯&A=’%#防止
線粒體釋放凋亡因子%線粒體可釋放細胞色素
!"#以$%!&’()*信號通路分子為靶點的腫瘤治療策略
近年來研究表明!@1AB.9:;信號
通路在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用%@1AB.9:;主要是通過影響其下游的多種效應分子而發(fā)揮其抗凋亡作用的%目前!通過基因干預方法敲除或小分子藥物抑制@1AB(9:;及相關基因!阻斷其對下游多種抗凋亡效應分子的活化!促進細胞凋亡已經成為腫瘤治療研究的焦點%
AZ7Z=O09干擾技術O09干擾
#O09D$是指生物體內利用雙鏈O09#(+O09$誘導同源靶基因的6O09特異性降解!從而導致轉錄后基因沉默的現象%O09D主要通過核酸酶JD
O09#+DO09$!繼而由+DO09識別并靶
向降解同源靶基因6O09!從而抑制靶基因的蛋白表達%@1AB.9:;信號通路在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用!@1AB的過表達與乳腺癌的惡性程度有關%@1AB.9:;通路的活化能夠抑制)"?[轉錄因子介導的細胞生長停滯和細胞凋亡%O&*Q*5.+P*C等&AG’研究表明!利用O09D降低乳腺癌細胞中
@1AB的表達!)"?[轉錄因子活化增
強!能夠消除@1AB.9:;通路對)"?[轉錄因子介導的細胞生長停滯和細胞凋亡的抑制!促進癌細胞的凋亡)研究還發(fā)現!在雌激素受體XO$陽性的乳腺癌細胞中!)"?[轉錄因子的活化能夠抑制\JBG(\JBI(D5J=的蛋白水平!S7NBDS=累積!導致細胞周期阻滯在
Y=期%UO91,是腫瘤壞死因子U0)家
族的成員!是@1AB.9:;信號通路下游分子)"#:P&*(的靶基因%UO91,能夠選擇性地誘導腫瘤細胞凋亡!在人結腸癌細胞株B]7H和BK=7\由于
@1AB.9:;信號通路的激活!卻能抑制UO91,誘導的凋亡%使用針對@1ABSM8$調節(jié)亞單位和9:;=的+DO09和UO91,聯合治療結腸癌!凋亡細胞的數
量明顯多于單獨應用UO91,%而且
9:;=+DO09介導的@1AB通路的抑制
導致UO91,死亡受體G和8增加%
O09D在抑制@1AB.9:;的同時誘導UO91,死亡受體表達!使抵抗性結腸癌
細胞對UO91,誘導的細胞死亡更加敏感&A8’%編碼@1ABS=HH$催化亞單位的
@1BA\9基因在大多數的人類腫瘤中
發(fā)生突變%最近!^*5Q等&AI’研究發(fā)現
@1BA\9基因突變型的結腸癌細胞株
由于@1AB.9:;信號通路的激活!其能抵抗由生長因子缺乏誘導的細胞凋亡!對@1AB的抑制劑,E7FGHH7高度敏感!而且!@1BA\9特異的+DO09+能夠顯著減少J09的合成和_或誘導細胞凋亡%而@1BA\9基因野生型的結腸癌細胞株卻沒有表現出明顯的@1AB活性!其雖然對@1AB的抑制劑
,E7FGHH7誘導的生長抑制高度敏感!
但對于@1AB抑制誘導的凋亡卻不敏感!如果將突變型的@1BA\9基因轉染至野生型的結腸癌細胞株后也能獲得與@1BA\9基因突變型的結腸癌細胞株相同的特性%@1AB特異性的
+DO09除可降低體外結腸癌細胞的活
力!還可抑制體內轉移性結腸癌的生長&M’%X‘D=在腸上皮細胞和結腸癌中作為一個生存基因發(fā)揮作用!可活化
@1AB.9:;信號通路!對生理性和治療
性凋亡刺激有不同程度的抵抗性%X‘D=在人結腸癌細胞中過表達!這種過表達與其擴增有關%利用特異的LDO09敲除人結腸癌細胞系aU.7F的X‘D=后!能抑制9:;的磷酸化并增加癌細胞對紅杉醇介導的細胞凋亡的敏感性&AN’%由此可見!對于@1AB.9:;相關的腫瘤!@1ABb9:;及其相關基因有望成為基因療法的靶點!同時也為聯合使用+DO09和其他化學藥物治療腫瘤提供新的策略!進一步提高腫瘤的治療效果%
AZ7Z7反義技術基于質粒的反義載
體或人工合成的反義寡核苷酸在較早前已經用于干擾@1AB.9:;信號通路%據報道!@1ABSM8$基因相關的反義
因的表達!消除@1AB信號%9:;=的反義寡核苷酸能夠降低癌細胞在軟瓊脂中的生長能力(誘導凋亡以及增加癌細胞對化療藥物敏感性等%而且!類似的結果在@JB=的反義寡核苷酸的研
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!!"
黃秀蘭!等>(0+12!"#信號通路與腫瘤細胞凋亡關系的研究進展
究中也得到了證實!!"#$的反義%&!’使過表達!"#$的()&)*細胞在裸鼠中形成腫瘤的能力明顯下降"+,#!同樣的結果在體外培養(yǎng)的腦膠質瘤細胞中也得到了證實"+-#!致癌基因./.$是
(0+12!"#信號通路中一個重要的調節(jié)
因子$在人類的多種腫瘤中高表達$包括有軟組織腫瘤%骨肉瘤%血液系統腫瘤%乳腺癌%結腸癌和前列腺癌等"34#!
56789:等研究證明./.$的反義寡核
苷酸具有明顯的抗腫瘤活性&它能特異性地抑制./.$的表達&增強癌細胞對化療和放療的敏感性&增強表皮生長因子抑制劑對激素抵抗和激素依賴的前列腺癌細胞的增殖%凋亡和蛋白表達的影響"3*&3$#’王宏梅等"3+#研究證明!;.
+>$>+小分子抑制劑在多種(;=&
突變和
(?@7AA@:AB9CAB68D6E6#:F?&
’.0?)&它們具有選擇性的抗腫瘤活
性*G:F#@78868和HI$-344$是兩種廣泛應用的(0+1抑制劑&它們特異性抑制(0+1J**4亞單位的催化活性&阻斷
(0+12!"#通路的活化&能有效的增加
化療藥物對癌細胞的敏感性"33#*但由于這兩種抑制劑潛在的副作用&目前還都限于體外研究*!"#抑制劑是當前研發(fā)的熱點&它能拮抗!"#的抗凋亡作用&破壞癌細胞耐藥性&誘導癌細胞凋亡*較早發(fā)現的!"#的抑制劑有抗炎藥物塞萊考昔()BAB9:K6E&是一種)LM2$抑制劑)及其衍生物L’N2
4+4*$和L’N24+4*+&其中L’N24+4*$
在抑制!"#方面表現更高的專一性&并且研究表明L’N24+4*$在體內具有很高的生物活性&產生很低的毒副作用*現在&研究進一步證實)BAB9:K6E能夠通過使!"#失活而抑制乳腺癌細胞的生長&成為乳腺癌治療研究中的主要藥物之一"3O#*(BF6P:?68B是一種基
于脂的!"#抑制劑&通過抑制!"#的膜轉位&降低!"#的活性&抑制多種腫瘤細胞的生長"3Q#*!期臨床研究正在評價JBF6P:?68B對于復發(fā)性胰腺癌+前列腺癌%復發(fā)性或轉移性頭頸癌和晚期軟組織肉瘤的療效
"3RSO4#
!(M2+*Q
是另一個基于脂的!"#抑制劑&它與
!"#的(T結構域結合&阻止!"#的
膜定位!在臨床前研究中&每日腹腔注射(M2+*Q能夠抑制!"#活性并減緩.)U2R裸小鼠移植瘤的生長&但是對于T;2$-裸小鼠移植瘤僅有微弱的療效"O*#!.78V7A等"O$#研究發(fā)現了!"#的抑制劑*H2Q2DWVF:KW@B#DWA2
9D6F:268:?6#:A$2(%)2$2L2@B#DWA2+2L2:9#7VB9WA97FE:87#B(HT.L)%1(2+$*2*
(1(2*)和1(2+$*2$(1(2$)!其選擇性抑制!"#的0)O4值大約是O"@:A
"@:A
中!"#的活化以及細胞增殖誘導細胞凋亡!1(2*和1(2$能夠有效抑制!"#的活化及神經膠質瘤細胞的生長&誘導細胞凋亡&并呈劑量依賴性!另外&
1(2*和1(2$還能夠有效抑制N$O*
和N,R細胞形成集落的能力&而對正常的星形膠質細胞和人成纖維細胞沒有抑制效應"O+#!最近&XD78Y等"O3#研究發(fā)現了一種新的!"#抑制劑).=((-29DA:F:2$2@B#DWABAA6J#69686C@79B#7#B)&
).=(是通過抑制!"#’BF3R+和;DF+4,的磷酸化下調!"#的活性&而
對(0+1%(/1*或.!(1的活性則沒有影響!研究證明).=(對多種!"#高度活化的前列腺癌細胞具有抗增殖和誘導凋亡的效應&而對于!"#沒有激活的其他癌細胞的抑制作用極微!相同的效應在荷瘤小鼠的試驗中也得到了證實!雷帕霉素(%7J7@W968)是一種@;L%的抑制劑&是美國食品藥品管理局批準適用于臨床移植的免疫抑制劑&但其衍生物))02RR-%%!/244*和!(2$+OR+被明確定位為抗腫瘤藥物!臨床前研究結果表明&這類化合物無論是單藥還是與細胞毒藥物聯用&都能夠有效的抑制腫瘤生長!在臨床
#%!期研究中&雷帕霉素衍生物有明
顯的抑制多種腫瘤的作用!在非小細胞肺癌%乳腺癌%子宮頸癌%泌尿系統
腫瘤%肉瘤%間皮瘤%淋巴瘤和膠質瘤的治療中&均觀察到雷帕霉素衍生物使患者病情部分緩解和病程穩(wěn)定!同時&在上述臨床研究中引入了一個作為監(jiān)測臨床響應的指標&即檢測外周淋巴細胞中@;L%下游底物3=25(2*和’Q1*的磷酸化程度!臨床上&用常規(guī)手段治療腎癌易復發(fā)&在一項針對腎癌的!期臨床研究中&雷帕霉素衍生物))02RR-產生一例完全緩解&數例部分緩解&還有半數患者病程穩(wěn)定達$3周以上"OO#!)DF6?#678等"OQ#研究證明./.$的小分子拮抗劑8C#A682+$可用于(O+途徑失調的腫瘤&8C#A682
+$結合(O+的口袋蛋白&破壞(O+與./.$的結合&使(O+穩(wěn)定&激活(O+
依賴的凋亡途徑!另外&一些小分子抑制劑通過間接作用于(0+12!"#信號通路中的凋亡相關蛋白&促進腫瘤細胞的凋亡&抑制腫瘤的生長!目前&已經應用于臨床試驗的抑制(0+12!"#信號通路的小分子抑制劑有0@7#686E
@B?WA7#B(’;0OR*)和表皮生長因子受
體(BJ6VBF@7AYF:Z#DP79#:FFB9BJ#:F&
=[U%)抑制劑\/*,+-!’;0OR*是一種
靶向).H5)%2!5H融合蛋白的小分子&研究表明’;0OR*能夠下調5)%2
!5H陽性細胞的5)%2!5H蛋白水平&
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!展望
多細胞生物通過細胞增殖和凋亡來維持自身的穩(wěn)定&若兩者之間的動態(tài)平衡失調&則可導致腫瘤的發(fā)生!
(0+12!"#信號通路對于細胞的增殖和
凋亡的調節(jié)是必需的&其組成性活化與人類腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關!通過基因干預方法敲除或小分子藥物抑制(0+12!"#及相關基因&阻斷其對下
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游多種抗凋亡效應分子的活化!能夠促進細胞凋亡!有效抑制腫瘤的生長"并且能增加癌細胞對放化療的敏感性!提高放化療的療效#提示對于與
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!參
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